Badania naukowe | Wydział Chemii

Badania naukowe

Badania prowadzone w Pracowni Chemii Biopolimerów skupiają się na poszukiwaniu zależności struktura-aktywność biologicznie czynnych peptydów. Badania te obejmują m.in. syntezę peptydów, ich oczyszczanie, ocenę aktywności biologicznej oraz badania konformacyjne.

Konwertazy prekursorów białkowych (PCs ang. pro-protein convertases)

Konwertazy prekursorów białkowych (PCs ang. pro-protein convertases) stanowią rodzinę dziewięciu proteinaz serynowych (PC1/3, PC2, PACE4, PC4, PC5/6, PC7, PCSK9, SKI-1), których aktywność zależy od stężenia jonów wapnia. Enzymy te odpowiedzialne są za posttranslacyjne przekształcenie i aktywację szeregu białek prekursorowych w ich formy aktywne. PCs mają fundamentalne znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania komórki oraz regulacji szeregu procesów fizjologicznych zachodzących w organizmach żywych. Na liście substratów aktywowanych przez konwertazy probiałkowe znajdują się m.in. liczne hormony, neuropeptydy, receptory, enzymy włączając w to metaloproteazy macierzy pozakomórkowej, a także czynniki wzrostu. Aktywność proteolityczna konwertaz probiałkowych umożliwia nie tylko prawidłowe funkcjonowanie organizmu, są one również odpowiedzialne za inicjację i rozwój wielu poważnych stanów patofizjologicznych. Ich działanie prowadzi między innymi do rozwoju nowotworów, chorób serca, choroby Alzheimera, hiperglikemii, sprzyja też infekcjom bakteryjnym oraz wirusowym.

Bradykinina (BK)

Bradykinina (BK, Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), jedna z najlepiej poznanych kinin, jest 9-peptydem biorącym udział w patogenezie wielu chorób, takich jak alergia, astma, zapalenie stawów, wstrząs anafilaktyczny, nadciśnienie czy ostre zapalenie trzustki. W wyniku działania kininogenaz na kininogeny zachodzi reakcja uwalniania kinin: nonapeptydu – bradykininy (BK) lub dekapeptydu – kalidyny (KD, Lys-BK), z której na drodze ograniczonej hydrolizy jest uwalniana bradykinina. Kininy rozpoznawane są przez dwa rodzaje receptorów. Receptory B2R występują powszechnie w normalnych tkankach, natomiast receptory B1R ulegają ekspresji na powierzchni komórek w wyniku działania czynników prozapalnych lub w warunkach patologicznych. BK i KD selektywnie aktywują receptory B2R, z kolei ich metabolity desArg9-BK oraz desArg10-KD oddziałują tylko z receptorami B1R. Podobieństwo sekwencyjne obu receptorów kininowych wynosi zaledwie 36%. Największe różnice obserwowane są w obrębie pętli zewnątrz- i wewnątrzkomórkowych. Ze względu na mniejsze stężenie bradykininy w osoczu niż w tkankach, szybką konwersję KD do BK pod wpływem aminopeptydaz oraz większe powinowactwo BK do powszechnie występujących receptorów B2R, za funkcje biologiczne kinin odpowiada głównie bradykinina. W ostatnich latach szczególną uwagę zwraca się na analogi bradykininy o działaniu antagonistycznym. Antagony receptorów kininowych mogą być z powodzeniem wykorzystywane w leczeniu bólu, reakcji zapalnych, czy nowotworów.

Hormony neuroprzysadkowe, wazopresyna (AVP) i oksytocyna (OT)

Centralne miejsce w układzie hormonalnym zajmuje przysadka mózgowa, składająca się z części przedniej (gruczołowej) oraz tylnej (nerwowej). Tylny płat przysadki mózgowej u większości ssaków wydziela dwa hormony: oksytocynę (OT) i argininową wazopresynę (AVP). Oba hormony są cyklicznymi nonapeptydami, zawierającymi dwudziestoczłonowy pierścień presynowy, zamknięty mostkiem disulfidowym pomiędzy Cys1-Cys6 oraz część acykliczną, złożoną z trzech reszt aminokwasowych.

Oksytocyna odpowiedzialna jest za skurcze mięśni macicy podczas porodu. Uczestniczy także w akcie płciowym oraz zapłodnieniu powodując skurcze macicy podczas orgazmu, które ułatwiają transport nasienia do jajowodów. Odgrywa również istotną rolę w okresie laktacji. Z kolei, wazopresyna odgrywa znaczącą rolę w organizmie, wykazując zarówno działanie antydiuretyczne, jak i presyjne. Wydzielana do krążenia ogólnego powoduje przede wszystkim przyspieszenie syntezy cAMP w komórkach kanalików nerkowych, za pośrednictwem receptorów V2. Zwiększa to resorpcję zwrotną wody w komórkach dystalnych kanalików krętych i zbiorczych nerek, przechodzących przez rdzeń nerki.

Receptory hormonów neuroprzysadkowych zostały sklasyfikowane na podstawie tzw. „wtórnych przekaźników”, czyli związków, które aktywowane są przez kompleks receptor-ligand oraz na podstawie powinowactwa serii analogów AVP i OT do pewnych typów receptorów. Takie kryteria pozwoliły na rozróżnienie następujących receptorów hormonów neuroprzysadkowych: V1a (zlokalizowane w komórkach wątroby, komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych) V1b (gruczołowa część przysadki), V2 (nerki) i OT (macica, gruczoły sutkowe, grasica, serce, nerki). Receptory V1b znaleziono również w nerkach, śledzionie, macicy i grasicy oraz w licznych partiach mózgu, a także w nadnerczach szczura, co wskazuje, iż mogą one pełnić jeszcze inną nie poznaną do tej pory funkcję.

Wyniki prac prowadzonych nad zależnością aktywności hormonów neuroprzysadkowych oraz ich analogów od struktury przyniosły pewien postęp w projektowaniu selektywnych i silnych agonów i antagonów. Pomimo tego nie znaleziono jeszcze silnych i selektywnych antagonów receptorów wazopresynowych. Wszystkie znalezione związki antagonizujące odpowiedź antydiuretyczną wykazują jednocześnie pewne działanie antypresyjne i antyoksytotyczne. Ponadto, przebadane dotąd klinicznie związki blokujące receptory wazopresynowe w różnorodnych testach laboratoryjnych, nie działają antagonistycznie na organizm człowieka.

Treść ostatnio zmodyfikowana przez: Emilia Sikorska
Treść wprowadzona przez: Emilia Sikorska
Ostatnia modyfikacja: 
sobota, 15 lutego 2014 roku, 22:50